رویکرد جدید برای جلوگیری از عوارض جانبی جدی درمان های ایمنی سرطان

چه کودکانی که با بیماری‌های خودایمنی نادر کنار می‌آیند یا بیماران سرطانی که به دنبال درمان‌های نویدبخش ایمنی هستند، افراد بیشتری در مورد شکلی اغلب کشنده از واکنش بیش از حد سیستم ایمنی به نام «طوفان سیتوکین» یاد می‌گیرند.              

پزشکان و دانشمندانی که مدت‌هاست درباره طوفان‌های سیتوکین می‌دانند نیز می‌دانند که عوامل زیادی می‌توانند در تحریک آنها دخیل باشند و تنها چند درمان می‌تواند سرعت آنها را کاهش دهد. اکنون، تیمی از کودکان سینسیناتی، موفقیت در مراحل اولیه را در مهار برخی طوفان‌های سیتوکین با اختلال در سیگنال‌های منتشر شده از سلول‌های T فعال در سیستم ایمنی گزارش می‌دهند. 

یافته های تفصیلی در 21 ژانویه 2022 در Science Immunology منتشر شد. این مطالعه سه نویسنده اصلی دارد: مارگارت مک دانیل، آکانکشا جین، و آمانپریت سینگ چاولا، دکترا، که همگی قبلاً با کودکان سینسیناتی کار کرده بودند. نویسنده ارشد مکاتبات Chandrashekhar Pasare، DVM، PhD، پروفسور، بخش ایمونوبیولوژی و مدیر مشترک مرکز التهاب و تحمل در کودکان سینسیناتی بود.

پاسار می‌گوید: «این کشف مهم است زیرا ما در موش‌ها نشان داده‌ایم که مسیرهای التهابی سیستمیک درگیر در این نوع طوفان سیتوکین سلول‌های T را می‌توان کاهش داد. کار بیشتری برای تایید اینکه رویکردی که ما در موش‌ها استفاده می‌کنیم می‌تواند برای انسان نیز بی‌خطر و موثر باشد، مورد نیاز است. اما اکنون ما یک هدف روشن داریم که باید دنبال کنیم.»

طوفان سیتوکین چیست؟

سیتوکین ها پروتئین های ریزی هستند که تقریباً توسط هر نوع سلولی ترشح می شوند. ده ها سیتوکین شناخته شده مجموعه ای از عملکردهای حیاتی و طبیعی را انجام می دهند. در سیستم ایمنی، سیتوکین ها به هدایت سلول های T و سایر سلول های ایمنی برای حمله و پاکسازی ویروس ها و باکتری های مهاجم و همچنین مبارزه با سرطان کمک می کنند.

اما گاهی اوقات، یک "طوفان" سیتوکین به دلیل داشتن سلول های T بیش از حد در نبرد ایجاد می شود. نتیجه می تواند التهاب بیش از حد باشد که می تواند باعث آسیب شدید و حتی کشنده به بافت های سالم شود.

تحقیقات جدید فرآیند سیگنال دهی را در سطح مولکولی روشن می کند. تیم گزارش می دهد که حداقل دو مسیر مستقل وجود دارد که باعث ایجاد التهاب در بدن می شود. در حالی که یک مسیر التهابی شناخته شده و تثبیت شده برای واکنش به مهاجمان خارجی وجود دارد، این کار مسیر کمتر شناخته شده ای را توصیف می کند که فعالیت ایمنی «استریل» یا غیرمرتبط با عفونت را هدایت می کند.

اخبار امیدوار کننده برای مراقبت از سرطان

دو مورد از هیجان‌انگیزترین پیشرفت‌های مراقبت از سرطان در سال‌های اخیر، توسعه مهارکننده‌های ایست بازرسی و درمان با سلول‌های T گیرنده آنتی ژن کایمریک (CAR-T) بوده است. این اشکال درمان به سلول‌های T کمک می‌کنند تا سلول‌های سرطانی را که قبلاً از دفاع طبیعی بدن فرار می‌کردند، شناسایی و از بین ببرند.

چندین دارو بر اساس فناوری CAR-T برای درمان پتنت های مبارزه با لنفوم سلول B منتشر (DLBCL)، لنفوم فولیکولی، لنفوم سلول گوشته، مولتیپل میلوما و لوسمی لنفوبلاستیک حاد سلول B (ALL) تایید شده اند. در همین حال. تعدادی از مهارکننده های ایست بازرسی به افراد مبتلا به سرطان ریه، سرطان سینه و چندین سرطان بدخیم دیگر کمک می کنند. این درمان ها عبارتند از: آتزولیزوماب (Tecentriq)، آولوماب (Bavencio)، جمیپلیماب (Libtayo)، دوستارلیماب (جمپرلی)، دوروالوماب (Imfinzi)، ipilimumab (Yervoy)، نیولوماب (Opdivo) و pembrolizumab (Keytruda).

با این حال، برای برخی از بیماران، این درمان‌ها می‌توانند به دسته‌ای از سلول‌های T سرکش اجازه دهند تا به بافت‌های سالم و همچنین سرطان حمله کنند. در یک سری آزمایش‌های آزمایشگاهی و موش، تیم تحقیقاتی Cincinnati Children's گزارش می‌دهد که منبع التهاب ناشی از این رفتار نادرست سلول‌های T را ردیابی کرده و راهی برای جلوگیری از آن نشان می‌دهد.

پاسار می گوید: "ما یک گره سیگنالینگ حیاتی را شناسایی کرده ایم که توسط سلول های T حافظه موثر (TEM) برای بسیج یک برنامه گسترده پیش التهابی در سیستم ایمنی ذاتی استفاده می شود. ما دریافتیم که سمیت سیتوکین و آسیب شناسی خودایمنی را می توان در مدل های متعدد التهاب ناشی از سلول های T با ایجاد اختلال در این سیگنال ها از طریق ویرایش ژن یا با ترکیبات مولکولی کوچک به طور کامل نجات داد.

بدون درمان، 100 درصد از موش‌هایی که طوفان سیتوکین را تجربه کردند، مانند آنهایی که توسط درمان CAR-T ایجاد شده بود، ظرف پنج روز مردند. اما 80 درصد از موش‌هایی که با آنتی‌بادی‌هایی برای مسدود کردن سیگنال‌های منتشر شده از سلول‌های T فعال شده تحت درمان قرار گرفتند، حداقل هفت روز زنده ماندند.

اکتشاف برای COVID-19 قابل اجرا نیست

بسیاری از افراد مبتلا به عفونت های شدید ناشی از ویروس SARS-CoV-2 نیز از طوفان سیتوکین رنج برده اند. با این حال، تفاوت‌های مهمی بین التهاب سیستمیک ناشی از عفونت ویروسی و این شکل «استریل» التهاب فرار ناشی از سلول‌های T فعال وجود دارد.

پاسار می‌گوید: «ما مجموعه‌ای از ژن‌ها را شناسایی کرده‌ایم که به‌طور منحصربه‌فرد توسط سلول‌های TEM القا می‌شوند که در پاسخ عفونت ویروسی یا باکتریایی نقشی ندارند.» "این نشان دهنده تکامل متفاوت این دو مکانیسم فعال سازی ذاتی است."

مراحل بعدی

در تئوری، یک درمان آنتی بادی مشابه آنچه در مطالعات موش استفاده می شود، می تواند به بیماران سرطانی قبل از دریافت درمان CAR-T داده شود. اما تحقیقات بیشتری برای تعیین اینکه آیا چنین رویکردی برای آزمایش در آزمایش‌های بالینی انسانی به اندازه کافی ایمن است یا خیر، مورد نیاز است.

کنترل این مسیر التهابی استریل، علاوه بر اینکه یک نوع امیدوارکننده از مراقبت از سرطان را برای افراد بیشتری در دسترس قرار می‌دهد، ممکن است برای کودکانی که با یکی از سه بیماری بسیار نادر خودایمنی متولد می‌شوند، از جمله سندرم IPEX، که در اثر جهش در ژن FOXP3 ایجاد می‌شود، مفید باشد. بیماری CHAI که ناشی از عملکرد نادرست ژن CTLA-4 است. و بیماری LATIAE، ناشی از جهش در ژن LRBA.