سلول های بنیادی جهش یافته قوانین رشد را نادیده می گیرند

تصور کنید در حال پختن کیک هستید، اما نمک شما تمام شده است. حتی با وجود ماده گمشده، خمیر همچنان شبیه خمیر کیک است، بنابراین آن را در فر می‌چسبانید و انگشتانتان را روی هم می‌زنید و انتظار دارید که در نهایت چیزی نزدیک به یک کیک معمولی داشته باشید. در عوض، یک ساعت بعد برمی‌گردید تا یک استیک کاملاً پخته پیدا کنید.

این یک شوخی عملی به نظر می رسد، اما این نوع تحول تکان دهنده همان چیزی است که واقعاً برای ظرفی از سلول های بنیادی موش رخ داد، زمانی که دانشمندان مؤسسه گلادستون تنها یک ژن را حذف کردند – سلول های بنیادی که قرار بود به سلول های قلبی تبدیل شوند ناگهان شبیه پیش سازهای سلول های مغزی شدند. مشاهدات تصادفی دانشمندان آنچه را که آنها فکر می کردند در مورد چگونگی تبدیل سلول های بنیادی به سلول های بالغ و حفظ هویت خود در زمان بلوغ می دانند، تغییر می دهد.

دکتر Benoit Bruneau، مدیر انستیتو بیماری های قلبی عروقی گلادستون و نویسنده ارشد مطالعه جدید منتشر شده در می گوید: «این واقعاً مفاهیم اساسی در مورد اینکه چگونه سلول ها پس از شروع مسیر خود برای تبدیل شدن به سلول های قلبی یا مغزی مسیر خود را حفظ می کنند، به چالش می کشد. طبیعت.

هیچ راه برگشتی

سلول های بنیادی جنینی پرتوان هستند - آنها توانایی تمایز یا تبدیل به هر نوع سلولی را در بدن بالغ کامل دارند. اما برای ایجاد انواع سلول های بالغ از سلول های بنیادی مراحل زیادی لازم است. برای مثال، در مسیر تبدیل شدن به سلول‌های قلب، سلول‌های بنیادی جنینی ابتدا به مزودرم، یکی از سه بافت ابتدایی موجود در جنین‌های اولیه، تمایز می‌یابند. در ادامه مسیر، سلول های مزودرم منشعب می شوند تا استخوان ها، ماهیچه ها، رگ های خونی و سلول های قلب تپنده را بسازند.

به طور کلی به خوبی پذیرفته شده است که هنگامی که سلولی شروع به تمایز در یکی از این مسیرها کرده است، نمی تواند برای انتخاب سرنوشت دیگری برگردد.

برونو که همچنین صندلی ویلیام اچ یونگر است، می‌گوید: «تقریباً هر دانشمندی که در مورد سرنوشت سلول صحبت می‌کند، از تصویری از منظره Waddington استفاده می‌کند، که بسیار شبیه یک پیست اسکی با پیست‌های اسکی مختلف است که در دره‌های شیب‌دار و جدا از هم فرو می‌روند.» در تحقیقات قلب و عروق در Gladstone و استاد اطفال در UC San Francisco (UCSF). "اگر سلولی در یک دره عمیق باشد، راهی برای پریدن آن به دره ای کاملا متفاوت وجود ندارد."

یک دهه پیش، محقق ارشد Gladstone، شینیا یاماناکا، دکترا، کشف کرد که چگونه می توان سلول های بالغ کاملاً تمایز یافته را به سلول های بنیادی پرتوان القایی مجدد برنامه ریزی کرد. در حالی که این به سلول ها توانایی پرش بین دره ها را نمی داد، مانند یک تله اسکی به بالای چشم انداز تمایز عمل می کرد.

از آن زمان، محققان دیگر کشف کرده‌اند که با نشانه‌های شیمیایی مناسب، برخی از سلول‌ها می‌توانند از طریق فرآیندی به نام «برنامه‌ریزی مجدد مستقیم» به انواع نزدیک تبدیل شوند - مانند یک میانبر در جنگل بین مسیرهای اسکی همسایه. اما در هیچ یک از این موارد سلول ها نمی توانند به طور خود به خود بین مسیرهای تمایز بسیار متفاوت بپرند. به طور خاص، سلول های مزودرم نمی توانند پیش ساز انواع دوردست مانند سلول های مغز یا سلول های روده شوند.

با این حال، در مطالعه جدید، برونو و همکارانش نشان می‌دهند که در کمال تعجب، پیش‌سازهای سلول‌های قلب می‌توانند مستقیماً به پیش‌سازهای سلول‌های مغزی تبدیل شوند - اگر پروتئینی به نام برهما وجود نداشته باشد.

یک مشاهده شگفت انگیز

محققان در حال مطالعه نقش پروتئین برهما در تمایز سلول‌های قلب بودند، زیرا در سال 2019 متوجه شدند که این پروتئین همراه با سایر مولکول‌های مرتبط با تشکیل قلب کار می‌کند.

در ظرفی از سلول های بنیادی جنینی موش، آنها از روش های ویرایش ژنوم CRISPR برای خاموش کردن ژن Brm (که پروتئین برهما را تولید می کند) استفاده کردند. و آنها متوجه شدند که سلول ها دیگر به پیش سازهای سلولی طبیعی قلب تمایز نمی یابند.

پس از 10 روز تمایز، سلول‌های طبیعی به طور ریتمیک می‌زنند. سوئتانسو هوتا، دکترا، اولین نویسنده این مطالعه و دانشمند کارکنان آزمایشگاه برونو، می گوید: آنها به وضوح سلول های قلب هستند. اما بدون برهما، فقط توده ای از سلول های بی اثر وجود داشت. اصلاً کتک نمی خورد.»

پس از تجزیه و تحلیل بیشتر، تیم Bruneau متوجه شد که دلیل تپش سلول‌ها این است که حذف برهما نه تنها ژن‌های مورد نیاز سلول‌های قلب را خاموش می‌کند، بلکه ژن‌های مورد نیاز در سلول‌های مغز را نیز فعال می‌کند. سلول های پیش ساز قلب اکنون سلول های پیش ساز مغز بودند.

سپس محققان تمام مراحل تمایز را دنبال کردند و به طور غیرمنتظره ای دریافتند که این سلول ها هرگز به حالت پرتوان باز نمی گردند. در عوض، سلول‌ها جهش بسیار بزرگ‌تری بین مسیرهای سلول‌های بنیادی نسبت به قبل انجام دادند.

برونو می‌گوید: «آنچه دیدیم این است که سلولی در یکی از دره‌های چشم‌انداز Waddington، با شرایط مناسب، می‌تواند به دره‌ای متفاوت بپرد، بدون اینکه ابتدا با آسانسور به قله برگردیم.

درس هایی برای بیماری

در حالی که محیط سلول‌ها در یک ظرف آزمایشگاهی و در یک جنین کامل کاملاً متفاوت است، مشاهدات محققان درس‌هایی در مورد سلامت و بیماری سلولی دارد. جهش در ژن Brm با بیماری قلبی مادرزادی و با سندرم هایی مرتبط است که عملکرد مغز را درگیر می کند. این ژن در چندین سرطان نیز نقش دارد.

اگر حذف برهما می‌تواند سلول‌های مزودرم (مانند پیش‌سازهای سلول‌های قلب) را به سلول‌های اکتودرم (مانند پیش‌سازهای سلول‌های مغزی) در ظرف تبدیل کند، شاید جهش در ژن Brm همان چیزی باشد که به برخی از سلول‌های سرطانی این توانایی را می‌دهد تا برنامه ژنتیکی خود را به شدت تغییر دهند. برونو می گوید.

او اضافه می‌کند که یافته‌ها در سطح تحقیقات پایه نیز مهم هستند، زیرا می‌توانند روشن کنند که چگونه سلول‌ها ممکن است شخصیت خود را در محیط‌های بیماری، مانند نارسایی قلبی، و برای توسعه درمان‌های بازسازی‌کننده، با القای سلول‌های جدید قلب، تغییر دهند.

برونو می‌گوید: «مطالعه ما همچنین به ما می‌گوید که مسیرهای تمایز بسیار پیچیده‌تر و شکننده‌تر از آن چیزی است که ما فکر می‌کردیم. "آشنایی بهتر از مسیرهای تمایز همچنین می تواند به ما در درک نقایص مادرزادی قلب و سایر نقص ها کمک کند، که تا حدی از طریق تمایز ناقص ایجاد می شود."