شرکت‌های داروسازی جانسون و جانسون امروز نتایج اولیه از مطالعه فاز 3 MAGNITUDE را اعلام کردند که استفاده آزمایشی از نیراپاریب، یک مهارکننده پلیADP ریبوز پلیمراز (PARP) انتخابی را در ترکیب با آبیراترون استات به‌علاوه پردنیزون در بیماران مبتلا به اخته شدن متاستاتیک ارزیابی می‌کند. سرطان پروستات مقاوم (mCRPC) با یا بدون تغییرات ژنی خاص تعمیر نوترکیبی همولوگ (HRR). در تجزیه و تحلیل نهایی برای بقای بدون پیشرفت رادیوگرافی (rPFS)، ترکیب درمانی نیراپاریب و ابیراترون استات به همراه پردنیزون بهبود آماری قابل توجهی را در بیماران مبتلا به تغییرات ژن HRR نشان داد. نتایج در یک ارائه شفاهی دیرهنگام (چکیده شماره 12؛ چکیده شفاهی جلسه A) در سمپوزیوم سرطان های دستگاه تناسلی (ASCO GU) در سانفرانسیسکو و تقریباً از 17 تا 19 فوریه 2022 برگزار می شود. .
MAGNITUDE (NCT03748641) یک مطالعه فاز 3، تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما و چند مرکزی است که ایمنی و اثربخشی ترکیب نیراپاریب و ابیراترون استات به همراه پردنیزون را به عنوان یک درمان خط اول در بیماران مبتلا به mCRPC ارزیابی می کند. مطالعه MAGNITUDE عمداً با دو گروه مستقل برای ارزیابی اثر درمان در بیماران با و بدون تغییرات ژن HRR (شامل تغییرات ATM، BRCA1، BRCA2، BRIP1، CDK12، CHEK2، FANCA، HDAC2، PALB2) در مقابل استاندارد مراقبت طراحی شد. گروهی از بیماران با تغییرات ژن HRR شناسایی شده در آینده نگر، 423 بیمار را وارد مطالعه کردند، با بیمارانی که به طور تصادفی ترکیبی از نیراپاریب و ابیراترون استات به همراه پردنیزون (بازوی ترکیبی [n=212]) یا دارونما و آبیراترون استات به همراه پردنیزون را دریافت کردند (بازوی کنترل [n] =211]). در پیگیری متوسط 18.6 ماهه، بیماران در بازوی ترکیبی گروه با تغییرات ژن HRR بهبود قابل توجهی در rPFS نشان دادند، با کاهش خطر پیشرفت یا مرگ 27 درصد (نسبت خطر [HR] 0.73؛ p. = 0.022). این بهبود در بیماران مبتلا به تغییرات ژن BRCA1/2 بارزتر بود، جایی که کاهش خطر 47 درصدی برای rPFS مشاهده شد (HR 0.53؛ p=0.001)، همانطور که توسط بررسی مرکزی مستقل کور (BICR) آنالیز شد. یک بهبود ثابت اما بیشتر در rPFS ارزیابی شده توسط محقق مشاهده شد، که به طور کلی 36 درصد کاهش خطر را در بیماران با تغییرات ژن HRR نشان داد (HR: 0.64؛ p=0.002)، و کاهش خطر 50 درصدی را در بیماران با ژن BRCA1/2 نشان داد. تغییرات (HR: 0.50؛ p=0.0006).
گروه بدون تغییرات ژن HRR (n=233) معیارهای بیهودگی از پیش تعریف شده را در آگوست 2020 برآورده کرد و هیچ سودی از ترکیب درمان (HR> 1) در جمعیت منفی نشانگر زیستی HRR نشان نداد. ثبت نام در این گروه در زمان بیهودگی به توصیه کمیته مستقل نظارت بر داده ها متوقف شد. محققان و بیماران نابینا شدند و این فرصت به آنها داده شد تا درمان با نیراپاریب و ابیراترون استات به اضافه پردنیزون را ادامه دهند یا بنا به صلاحدید محقق مطالعه فقط آبیراترون استات به اضافه پردنیزون دریافت کنند.
در بیماران مبتلا به تغییرات ژن HRR، بهبودهای مرتبط بالینی در پیامدها نیز در این اولین تجزیه و تحلیل موقت برای نقاط پایانی ثانویه از جمله زمان شروع شیمی درمانی سیتوتوکسیک، زمان تا پیشرفت علامتی و زمان پیشرفت PSA مشاهده شد. علاوه بر این، میزان پاسخ عینی با ترکیب نیراپاریب و ابیراترون استات به همراه پردنیزون بهبود یافت. داده‌های بقای کلی در این تجزیه و تحلیل موقت نابالغ بود و پیگیری برای تمام نقاط پایانی ثانویه ادامه خواهد داشت.
مشخصات ایمنی مشاهده شده از ترکیب نیراپاریب و ابیراترون استات به اضافه پردنیزون با مشخصات ایمنی شناخته شده هر یک از عوامل سازگار بود. از بیماران دارای تغییرات ژن HRR، 67 درصد عوارض جانبی درجه 3 (AEs) و 46.4 درصد AEهای درجه 4 را تجربه کردند که عمدتاً ناشی از کم خونی و خستگی بود. نرخ قطع برای بازوی ترکیبی و بازوی کنترل به ترتیب 10.8 درصد و 4.7 درصد بود. ترکیب نیراپاریب و آبیراترون استات به همراه پردنیزون همچنین کیفیت کلی زندگی را در مقایسه با دارونما و آبیراترون استات به اضافه پردنیزون حفظ کرد که در مقیاس ارزیابی عملکردی درمان سرطان پروستات (FACT-P) اندازه‌گیری شد.
بیماران مبتلا به تغییرات ژن HRR، مانند BRCA1/2، در معرض افزایش خطر ابتلا به سرطان پروستات هستند و سرطان پروستات مرتبط با BRCA معمولاً تهاجمی است. بقای طولانی مدت برای بیماران مبتلا به mCRPC کم است و افرادی که تغییرات ژن HRR دارند با پیش آگهی بدتری روبرو هستند و نیاز پزشکی برآورده نشده قابل توجهی برای درمان های جدید در این بیماری ایجاد می کند.
چه چیزی را از این مقاله باید حذف کرد:
- 6-month median follow-up, patients in the combination arm of the cohort with HRR gene alterations showed a significant improvement in rPFS, with a reduction in the risk of progression or death of 27 percent (hazard ratio [HR] 0.
- The cohort of patients with prospectively-identified HRR gene alterations enrolled 423 patients, with patients randomized to receive the combination of niraparib and abiraterone acetate plus prednisone (combination arm [n=212]) or placebo and abiraterone acetate plus prednisone (control arm [n=211]).
- MAGNITUDE (NCT03748641) is a Phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study evaluating the safety and efficacy of the combination of niraparib and abiraterone acetate plus prednisone as a first-line therapy in patients with mCRPC.
